【健康科普访谈】陈晓龙：肝癌靶向治疗胜化疗 作用机制大不同
健康大河南讯：当肝癌治疗进入 “精准时代”，靶向药物如同 “精准制导导弹”，打破了传统化疗 “杀敌一千、自损八百” 的局限 —— 它们能锁定肝癌细胞特有的 “分子靶点”，阻断癌细胞生长的 “命脉”。但 “如何找到适合自己的靶点? “吃药后出现副作用怎么办?
对此，本期节目我们特别邀请到郑州大学第一附属医院 感染科主治医师 陈晓龙做客演播室，和我们大家讲讲肝癌靶向治疗的相关知识。
首先欢迎陈老师的到来，您先和观众朋友们打个招呼吧。
嘉宾：
问题一：肝癌靶向治疗与传统化疗在作用机制上有哪些本质区别?
肝癌靶向治疗与传统化疗在作用机制上有以下本质区别：
第一 作用靶点
靶向治疗：针对肝癌细胞特有的分子靶点(如血管内皮生长因子受体VEGFR、Raf激酶等)，这些靶点在肿瘤细胞的生长、血管生成或信号传导中起关键作用。
传统化疗：不区分肿瘤细胞和正常细胞，主要作用于快速分裂的细胞，包括肿瘤细胞和增殖活跃的正常细胞(如骨髓造血细胞、胃肠道黏膜细胞)。
第二 作用方式
靶向治疗：通过抑制特定靶点的活性，阻断肿瘤细胞的生长信号通路或血管生成，间接抑制肿瘤发展。例如，索拉非尼通过抑制VEGFR和Raf激酶，阻止肿瘤血管生成和细胞增殖。
传统化疗：直接破坏细胞的DNA或干扰细胞分裂过程，导致肿瘤细胞死亡。但因缺乏特异性，对正常细胞也有损害。
第三 精准性与选择性
靶向治疗：高度精准，仅作用于表达特定靶点的肿瘤细胞，对正常细胞的损伤较小，副作用相对温和(如皮疹、腹泻等)。
传统化疗：非特异性，对所有快速分裂细胞均有杀伤作用，易引发骨髓抑制、脱发、消化道反应等严重副作用。
第四 耐药机制
靶向治疗：肿瘤细胞可能通过靶点突变或信号通路重塑产生耐药性，需更换靶向药物或联合其他治疗。
传统化疗：耐药机制多样，包括药物代谢加快、细胞修复能力增强等，常需调整化疗方案或联合其他疗法。
总结而言，靶向治疗通过精准打击肿瘤细胞的特定靶点，实现了更高效、低毒的治疗效果;而传统化疗则通过广谱杀伤快速分裂细胞发挥作用，副作用较大。两者在肝癌治疗中常联合使用，以提高疗效并减少耐药风险。
问题二：针对不同靶点的肝癌靶向药如何分类?
肝癌靶向药主要分为以下几类，根据其作用靶点和机制进行分类：
第一 多靶点酪氨酸激酶抑制剂
代表药物：索拉非尼、仑伐替尼、瑞戈非尼、多纳非尼。
作用机制：同时抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、RAF激酶等，阻断肿瘤血管生成和细胞增殖信号通路。
第二 VEGFR拮抗剂
代表药物：阿帕替尼、阿昔替尼。
作用机制：高度选择性抑制VEGFR-2，阻断血管生成信号，抑制肿瘤新生血管形成。
第三 VEGF/VEGFR单抗
代表药物：贝伐珠单抗、雷莫芦单抗。
作用机制：通过抗体结合VEGF或VEGFR，阻断血管生成，抑制肿瘤生长。
第四 免疫检查点抑制剂
代表药物：阿替利珠单抗(PD-L1抑制剂)、信迪利单抗(PD-1抑制剂)。
作用机制：解除肿瘤细胞对免疫系统的抑制，激活T细胞的抗肿瘤活性。
临床应用提示：
一线治疗常用多靶点酪氨酸激酶抑制剂(如仑伐替尼、多纳非尼)或联合免疫治疗(如阿替利珠单抗+贝伐单抗)。
二线治疗可选择瑞戈非尼、卡博替尼等。
问题三：靶向治疗主要用于哪些阶段?能否在术后辅助使用，降低复发风险?
靶向治疗主要用于肿瘤治疗的多个阶段，包括术后辅助治疗、根治性治疗、姑息治疗等。在术后辅助治疗中，靶向治疗已被证明可以有效降低复发风险。
第一 靶向治疗的主要应用阶段
术后辅助治疗：对于部分肿瘤患者，尤其是存在特定基因突变的患者，术后使用靶向治疗药物可以进一步清除残留的癌细胞，降低复发风险。例如，在非小细胞肺癌中，对于EGFR突变阳性的患者，术后辅助靶向治疗已被纳入指南推荐。
根治性治疗：对于一些早期肿瘤患者，如果存在特定的靶点，靶向治疗可以作为根治性治疗的一部分，与手术、放疗等联合使用，提高治愈率。
姑息治疗：对于晚期肿瘤患者，靶向治疗可以缓解症状，延长生存期，提高生活质量。
第二 靶向治疗在术后辅助治疗中的应用
以非小细胞肺癌为例，对于EGFR突变阳性的患者，术后辅助靶向治疗已被证明可以显著降低复发风险。例如，奥希替尼作为第三代EGFR-TKI药物，已被纳入指南推荐，用于EGFR突变阳性的Ⅰb-Ⅲa期非小细胞肺癌患者的术后辅助治疗。临床研究显示，奥希替尼辅助治疗3年可降低疾病复发或死亡风险61%-88%，且能显著降低局部及远处复发风险。
需要注意的是，靶向治疗的适用性需要根据患者的具体情况(如基因检测结果、肿瘤分期等)进行个体化评估。并非所有肿瘤患者都适合靶向治疗，只有存在特定靶点的患者才能从靶向治疗中获益。在使用靶向治疗前，患者需要进行基因检测，以确定是否存在相应的靶点。
问题四：服用靶向药后，除了 CT、MRI 等影像检查，肿瘤标志物的变化能否作为疗效的参考?
肿瘤标志物的变化可以作为靶向治疗疗效的参考之一，但不能单独作为判断疗效的主要依据。
第一 肿瘤标志物变化可作为参考的原因
反映肿瘤细胞活性：部分肿瘤标志物与肿瘤细胞的增殖、分化等生物学行为密切相关。例如，癌胚抗原(CEA)在结直肠癌、肺癌等多种恶性肿瘤中常出现异常升高，当靶向治疗有效时，肿瘤细胞的生长受到抑制，CEA水平可能会逐渐下降。
早期提示疗效：在一些情况下，肿瘤标志物的变化可能比影像学检查更早地反映出治疗效果。比如，对于某些对靶向药物敏感的肿瘤，可能在影像学上还未观察到明显变化时，肿瘤标志物已经开始下降，提示治疗可能有效。
第二 肿瘤标志物变化不能单独作为判断疗效的主要依据的原因
特异性和敏感性有限：肿瘤标志物并非肿瘤所特有，一些良性疾病或生理状态也可能导致其升高。例如，CEA在吸烟者、孕妇等人群中也可能出现生理性升高，而甲胎蛋白(AFP)在肝炎、肝硬化等肝脏疾病中也可能升高。此外，部分肿瘤患者即使肿瘤负荷较大，肿瘤标志物也可能不升高或升高不明显。
受多种因素影响：肿瘤标志物的水平可能受到肿瘤的异质性、检测方法的准确性、个体差异等多种因素的影响。例如，不同类型的肿瘤细胞可能对同一肿瘤标志物的表达存在差异，导致其水平变化不能准确反映肿瘤的整体情况。同时，检测过程中的误差、样本处理不当等也可能影响结果的准确性。
因此，在评估靶向治疗的疗效时，需要综合考虑影像学检查、肿瘤标志物变化、患者的临床症状和体征等多方面因素。
问题五：部分患者服用靶向药后会出现手足皮肤反应(如脱皮、红肿)，这种反应与药物疗效有关联吗?日常护理和用药调整有哪些讲究?
部分患者服用靶向药后出现的手足皮肤反应(如脱皮、红肿)与药物疗效通常无直接关联。这种反应是靶向药物治疗过程中常见的皮肤毒性反应，称为手足综合征，主要与药物在手足皮肤组织中的分布代谢特点有关，而非药物对肿瘤的抑制作用。以下是日常护理和用药调整的注意事项：
第一 日常护理
皮肤护理
保湿：使用温和的润肤霜(如凡士林、尿素霜)厚涂手足，避免皮肤干燥。
避免刺激：避免接触高温、化学物质(如酒精、清洁剂)，减少摩擦(如穿宽松鞋袜)。
防晒：外出涂抹防晒霜(SPF30以上)，避免阳光直射。
清洁：用温水清洁，避免使用搓澡巾或碱性香皂。
生活习惯
避免剧烈运动和长时间站立，减少手足部压力。
保持皮肤湿润，可温水浸泡后擦干并涂抹润肤霜。
避免撕扯脱皮部位，用消毒剪刀修剪翘起的皮肤。
饮食调整
增加富含维生素B6、维生素E和蛋白质的食物(如坚果、瘦肉、鱼类)。
避免辛辣、刺激性食物，戒烟酒。
第二 用药调整
分级处理
1-2级：症状较轻时，无需调整药物剂量，可局部涂抹润肤霜或使用维生素B6等药物缓解。
3-4级：出现严重脱皮、溃疡或疼痛时，需暂停靶向药物，待症状缓解后，在医生指导下调整剂量或更换药物。
遵医嘱用药
不可自行停药或调整剂量，需在医生指导下进行。
若症状持续不缓解或加重，及时就医，可能需要联合使用抗感染、止痛药物或采用中医外治法(如中药泡洗)。
手足综合征是靶向治疗的常见副作用，虽影响生活质量，但一般不会影响药物疗效。通过规范护理和合理用药调整，多数患者症状可得到有效控制。
问题六：肝癌靶向治疗为何容易出现 “耐药”?当肿瘤不再对当前药物敏感时，二次基因检测的意义是什么?
肝癌靶向治疗容易出现耐药的原因主要有以下几点：
第一 肿瘤异质性：肝癌细胞在基因、表型和生物学行为上存在显著差异，不同细胞可能对靶向药物的敏感性不同。即使初始治疗有效，部分耐药细胞可能在治疗过程中逐渐增殖，导致整体耐药。
第二 基因突变：靶向治疗压力下，肿瘤细胞可能发生基因突变，改变药物靶点的结构或功能，使药物无法有效结合或抑制靶点。例如，某些激酶基因的突变可能导致药物结合位点改变，降低药物亲和力。
第三 代偿通路激活：肿瘤细胞可通过激活其他信号通路来绕过被抑制的靶点，维持增殖和生存。例如，抑制血管生成通路后，肿瘤细胞可能激活其他促血管生成因子或信号通路，继续促进肿瘤生长。
第四 肿瘤微环境影响：肿瘤微环境中的细胞(如免疫细胞、成纤维细胞)和细胞外基质可与肿瘤细胞相互作用，影响药物疗效。例如，免疫抑制性微环境可能阻碍免疫检查点抑制剂的作用，而肿瘤细胞与基质细胞的相互作用可能影响药物渗透和分布。
当肿瘤对当前靶向药物耐药时，二次基因检测具有重要意义：
第一 明确耐药机制：检测可能发现新的基因突变或通路激活，帮助医生了解耐药原因，为后续治疗提供方向。例如，检测到特定基因突变可指导选择针对性的新型靶向药物。
第二 指导治疗方案调整：根据二次基因检测结果，医生可选择更合适的药物或联合治疗方案。例如，若检测到新的靶点突变，可更换为针对该突变的靶向药物;若存在多种通路激活，可考虑联合抑制不同通路的药物。
第三 评估临床试验资格：部分临床试验要求患者具有特定基因特征，二次基因检测可帮助患者判断是否符合参与新药临床试验的条件，有机会获得前沿治疗。
第四 监测疾病进展：基因检测结果可反映肿瘤的分子变化，辅助医生评估疾病进展速度和恶性程度，制定更精准的治疗计划。
问题七：对于合并肝硬化、肝功能不全的患者，使用靶向药时需要调整剂量吗?如何平衡药物疗效与肝脏安全?
对于合并肝硬化、肝功能不全的患者，使用靶向药时是否需要调整剂量以及如何平衡药物疗效与肝脏安全，需要根据具体药物和患者肝功能损害程度来综合判断：
关于是否需要调整剂量
第一 轻度肝功能不全：多数靶向药物在轻度肝功能不全时无需调整剂量。如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、达可替尼、奥希替尼、克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼等，在轻度肝功能不全时，药物暴露量与正常肝功能患者类似，通常无需调整剂量。
第二 中度肝功能不全：部分靶向药物在中度肝功能不全时需要调整剂量。如克唑替尼，中度肝功能损害患者(AST为任何值，总胆红素>1.5倍ULN且<3倍ULN)，推荐起始剂量为200mg bid;阿来替尼，对于中度(Child - Pugh B级)肝功能受损患者，无需调整剂量;塞瑞替尼，对于中度(Child - Pugh B级)肝功能受损患者，无需调整剂量。
第三 重度肝功能不全：重度肝功能不全患者使用靶向药物时需格外谨慎，很多药物缺乏明确的安全性数据。如厄洛替尼，不推荐重度肝功能不全患者使用;克唑替尼，重度肝功能损害患者(AST为任何值，总胆红素>3倍ULN)，推荐起始剂量为250mg qd;阿来替尼，重度(Child - Pugh C级)肝功能受损患者给药剂量为450mg bid(每日总剂量900mg)。
平衡药物疗效与肝脏安全的措施
第一 选择合适药物：优先选择对肝脏影响较小、有相关人群研究数据和用法用量指导的药物。如对于有心脏基础疾病的患者，应尽量选用心脏毒性发生率较低的靶向药物，如阿法替尼、阿来替尼、洛拉替尼等。
第二 密切监测肝功能：在用药前、用药过程中及停药后，定期监测肝功能指标，如肝酶、胆红素等，以便及时发现药物性肝损伤。一旦发生药物性肝损伤，应及时停用可疑药物，并采取保肝治疗措施。
第三 调整药物剂量：根据患者的肝功能损害程度和药物的药代动力学特点，合理调整药物剂量。对于需要调整剂量的药物，应严格按照说明书或医生的建议进行调整。
第四 加强不良反应管理：靶向药物可能会引起多种不良反应，如皮肤黏膜毒性、胃肠道毒性、心脏毒性等。及时处理这些不良反应，可以提高患者的用药依从性，减少因不良反应导致的停药，从而保证药物的疗效。
第五 个体化治疗：每个患者的病情、身体状况和对药物的反应都不同，因此需要根据患者的具体情况进行个体化治疗。医生应综合考虑患者的年龄、性别、合并症、肿瘤类型、靶向药物的疗效和安全性等因素，制定最适合患者的治疗方案。
主持人：好的，非常感谢陈老师的精彩讲解。相信通过刚刚的分享，大家会更加了解肝癌靶向治疗的相关知识。肝癌靶向治疗的发展，让 “精准打击癌细胞” 从理想变为现实。对患者而言，了解靶向治疗的原理与注意事项，不仅能减少对治疗的焦虑，更能更好地配合医生，让药物发挥最大作用。好了，本期节目到这里就要结束了，感谢您的收看，我们下期再见。
(公益支持：齐鲁制药)
