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【青年“卓”越说】PARP抑制剂的前世 今生 和未来

发布时间:2019-08-30  来源:   
2019-08-30  中原健康网   

  提到PARP抑制剂,大家都知道,目前非常火热,也堪称 卵巢癌治疗史上 30 年磨一剑的重磅产品。

  第一位嘉宾是来自郑州大学第一附属医院的贾艳艳教授,贾艳艳教授医学博士、副主任医师,硕士生导师,专业方向:妇科肿瘤和妇科内分泌。

  第二位嘉宾是来自郑州大学第三附属医院的杨立教授,副教授,副主任医师,硕士生导师,郑州大学第三附属医院妇二病区副主任,美国哈佛大学附属麻省总医院访问学者。

  第三位嘉宾是来自河南省肿瘤医院的荣方方教授,河南省肿瘤医院妇科肿瘤临床研究负责人。

 

  问题一:什么是RARP?什么是RARP抑制剂?

  贾艳艳:PARP 是一种酶,全称是“聚腺苷二磷酸核糖聚合酶“。1964 年 Pierre Chambon 等人正式发现 PARP 酶。在此之后的 20 年里,科学家们不断深入研究 PARP 酶的生物学功能,发现其参与 DNA 修复功能,并且是 DNA 单链断裂进行有效修复的必需物质。在 DNA 修复通路中起关键作用。

  而 PARP 抑制剂就是让 PARP 酶没法正常工作的一种物质,当DNA的损伤得不到修复,细胞就会死亡。PARP抑制剂就是通过这种方式来抑制癌细胞。

  问题二:RARP抑制剂的作用机制是什么?

  杨 立:在了解机制之前我们先要弄清楚 PARP 抑制剂合成致死的背景知识。有两点知识我们需要先说明一下,第一点,PARP 酶的作用是参与到 DNA 单链断裂后的损伤修复。第二点,BRCA1/2基因参与到了基因的同源重组修复,也就是DNA双链断裂后的修复。这两种 DNA 损伤修复机制保障了遗传物质复制、细胞分裂过程的顺利进行。两种修复机制中的任何一种发生障碍时,另一种可以代偿修复。如果细胞的这两种 DNA 损伤修复能力同时受到抑制,则可能发生细胞的凋亡。

  基于这些理论,在 BRCA 基因突变的肿瘤细胞中,本身已经存在同源重组修复缺陷,此时再应用 PARP 抑制剂,就能够同时使两种 DNA 损伤修复途径均出现障碍,进而促进肿瘤细胞的凋亡,发挥更强的抗肿瘤作用,也就是所谓的“合成致死”作用机制,而这个机制,就是 PARP 抑制剂杀灭肿瘤细胞的主要机制。

  问题三:目前有哪几种RARP抑制剂?

  荣方方:目前,国外上市的 PARP 抑制剂主要有 3 种,分别是奥拉帕利、尼拉帕利和雷卡帕尼。并且已批准应用于卵巢癌的临床治疗。在 Study19、NOVA 研究和 ARIEL3 研究中,奥拉帕利、尼拉帕利和雷卡帕尼均使铂敏感复发卵巢癌患者显著获益。因此均获批用于铂敏感复发卵巢癌维持治疗的适应证。其中,奥拉帕利获批上市最早,FDA在2014年批准3线及以上复发卵巢癌患者的单药治疗;2017年批准用于铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗;2019年1月被NCCN指南推荐用于一线卵巢癌患者维持治疗。其中,Study19 研究是目前开展时间最早,随访时间最长,安全性数据累积最多的临床研究。

  问题四:RARP抑制剂目前在国内获批的适应症是什么?

  贾艳艳:目前RARP抑制剂在国内的适应症为:铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。2018 年8 月,中国食品药品监督管理局(CFDA)批准了该适应症;目前在中国唯一获批上市的 PARP 抑制剂还只有奥拉帕利,也期待更多的RARP抑制剂能尽快进入临床,造福广大卵巢癌患者。

  问题五:卵巢癌治疗除了手术、化疗,还有维持治疗,维持有什么意义?

  杨 立 :众所周知,卵巢癌是一种发现晚、容易复发的难治性肿瘤,五年生存率较低,我们女性朋友中,发病率排名第一的恶性肿瘤是乳腺癌,而,卵巢癌五年生存率也只有乳腺癌的50%。为了提高卵巢癌患者的生存率,我们临床医生就需要改变目前的治疗模式,不能仅仅是手术+化疗,维持治疗就是其中的重要“策略”。而,维持治疗目前也有很多“策略”,比如一线治疗后的维持治疗,以及复发后的维持治疗。维持治疗的意义在于保证患者生活质量的前提下,延长无进展生存期,延长无化疗间期,为下一步治疗提供更多机会,从而延长患者的总生存期。在这个背景下,由中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会发起,经过好多国内专家的反复讨论,发布了中国第一部卵巢癌维持治疗的专家共识。共识指出,维持治疗有很多方法,PARP 抑制剂是目前最有效、PFS(无进展生存期)