【医生病例科普】万锋：二代试管助孕+卵子激活，解决严重畸形精子症患者生育问题

　　意图：西医治疗

　　【基本信息】男，25岁

　　【疾病类型】圆头精子症

　　【治疗医院】河南省人民医院生殖中心

　　【就诊时间】2020年12月

　　【治疗方法】二代试管助孕(卵胞浆内单精子显微注射)+卵子辅助激活

　　【治疗周期】3个月

　　【治疗效果】试管助孕后顺利生育一健康男婴

　　健康大河南讯：(文│河南省人民医院 生殖中心 万锋) 圆头精子症，是一种导致男性不育的严重畸形精子症(图1和图2)，精子头部因顶体缺陷而呈圆形，在男性不育患者中约占0.1%。由于精子缺乏顶体，不能释放顶体酶而无法和卵子结合，而且几乎没有有效药物可以治疗，一般情况下不能自然受孕，需要结合辅助生殖技术助孕。

　　图1 畸形精子的烦恼

　　一、初识患者

　　清晰记得两年前的一天门诊，一位小伙子拿着几张外院的精液化验单，不解的问：医生，我的精子畸形率100%，吃了3个月的药都没有用，为什么我精子畸形率这么高?吃这么长时间的药为什么一点效果都没有?看着疑惑和焦虑的小伙，我看了下检查单：精液量、精子密度正常，但精子畸形率为100%，主要为头部畸形。

　　凭借多年的诊疗经验及对遗传相关的畸形精子症的认识，因精子形态高度均一畸形(头部畸形)，第一感觉很可能是遗传因素导致，于是我告诉小伙：不用多度担心，我们生殖中心有多种检测方法可以明确诊断，还有多种辅助生殖技术可以帮助治疗。

　　二、患者的治疗过程

　　在门诊，我首先对他进行了详细的体格检查--外生殖系统(双侧睾丸、附睾、双侧精索及输精管等)，没有发现异常。然后对他进行男性生育相关检测：精液常规、精子形态学、精浆生化、性激素及睾丸精索彩超。结果发现，精子畸形率为100%，其中头部畸形率为92%，主要为圆头畸形(图2)，其余检查结果都正常。随后我通过“透射电镜”对小李的精子超微结构进行检测，结果显示：精子头部顶体缺失(图2)。由此明确诊断：圆头精子症。

　　什么是圆头精子症?圆头精子症，精子的头部因顶体缺陷而呈现圆形，因精子缺失顶体酶而不能穿透卵子透明带和卵子结合。

　　圆头精子症的主要特征有哪些?正常的精子头部，正面看起来呈现卵圆形，侧面为扁平形，轮廓规则;而圆头精子症的主要特征，就是大部分或全部精子头部都呈圆形。

　　根据无顶体圆头精子的比例，圆头精子分为两类：Ⅰ型(完全圆头精子症)为100%的无顶体圆头精子，由于完全缺乏顶体和顶体酶，基本不可能通过自然的方式使卵子受精。Ⅱ型(部分圆头精子症)为无顶体圆头精子的比例<100%，此类圆头精子因存在少量正常精子。

　　圆头精子症的病因是什么?研究表明圆头精子症为常染色体隐性遗传病。目前已经发现并证实导致人类圆头精子症的致病基因有 SPATA16、PICK1、DPY19L2、ZPBP1、CSNK2a2，其中 DPY19L2基因是圆头精子症的主要致病基因。研究表明，DPY19L2 基因缺陷导致精子头部延长和顶体发育障碍，并出现不完整线粒体鞘及卷尾、多尾或双头。

　　明确诊断后，我向小李仔细介绍了病情，并与他充分沟通，建议他进行“基因全外显子测序”。

　　什么是“基因全外显子测序”?如果把每个人的基因比喻成一本书，那么“全外显子测序技术”则相当于检查整本书中所有可能导致疾病的章节，可以全面、准确的发现基因中可能致病的基因变异(基因突变)。

　　听完以后，小伙欣然同意进行基因测序，20天后，基因报告出来了，果不其然，基因报告显示DPY19L2双等位基因缺失，证实了我们的诊断。

　　圆头精子症会遗传吗?圆头精子症是常染色体隐性遗传疾病，如果配偶没有上述基因缺陷，圆头精子症患者可将一半缺陷的基因遗传给子代，即子代均为携带者(图4)，但携带者子代均可正常生育。因此，圆头精子症患者助孕前应进行遗传咨询。

　　圆头精子症患者能生育吗?正常获能精子与卵子相遇后，精子头部的顶体外膜与卵子细胞膜融合、破裂，形成许多小孔，释放出包含多种蛋白水解酶的顶体酶，使卵子外围的放射冠及透明带溶解并形成裂隙，精子便依靠其尾部的摆动，穿过透明带到达卵子表面，精子逐渐被吞进卵细胞内并继续一系列反应，完成受精作用。

　　圆头精子因缺失顶体酶，无法完成顶体反应因而无法完成下一步受精，目前尚未有效的药物进行治疗。但目前，第二代试管婴儿技术即卵母细胞单精子显微注射(ICSI)被认为是目前治疗圆头精子症唯一的方法。虽然ICSI帮助精子越过顶体反应进入卵子，然而圆头精子内部缺少了受精过程中必要的酶，无法使卵子激活启动胚胎发育。因此，圆头精子症ICSI需要卵子激活，即利用激活因子触发卵子钙离子流的产生，提高钙离子浓度以激活卵子的过程。卵子激活剂有氯化钙、氯化锶、电刺激等。研究表明，卵子激活可以明显提高受精率和临床妊娠率。

　　充分了解了病情与治疗方法以后，小李和妻子决定在我们医院进行二代试管(ICSI)助孕。

　　图2 圆头精子的形态(巴氏染色)和超微结构(透射电镜)

　　图3 正常精子的顶体反应及圆头精子症的二代试管(ICSI)助孕

　　图4圆头精子症患者的后代遗传风险

　　三、患者的治疗效果

　　小伙的妻子经过一系列试管前体检、促排、取卵、卵子激活后，最终形成3个囊胚，经过两次移植后，最终成功妊娠，并生育一个健康的男婴。

　　四、患者日常生活中的注意事项

　　1、生活规律，饮食健康，禁烟酒，少吃辛辣食物，多吃青菜水果;

　　2、适量运动，提高免疫力;

　　3、注意卫生，保持外生殖器清洁;

　　4、适量补充叶酸、维生素E及锌，避免使用对生殖有毒性的药物，避免接触有毒物质，避免在有毒或高温环境工作或生活。

　　五、医生感悟

　　小伙患的严重畸形精子症为圆头精子症，是常染色体隐性遗传病，一般都无法自然生育，目前也没有有效的药物治疗或基因治疗，只能通过二代试管(ICSI)助孕生育子代。小伙通过二代试管结合卵子激活技术，成功生育1子。

　　看到他们收获健康的宝宝，我打心眼里为他们感到开心，也由衷体会到身为医生，自己职业的价值所在。

　　河南省人民医院生殖中心男科团队的男性不育的临床和基础研究

　　河南省人民医院生殖中心男科在郭海彬主任的带领下，专注于男性不育中的不动精子症、圆头精子症、无头精子症、精子鞭毛多发形态异常(MMAF)、卡尔曼综合征 (KS)、输精管缺如等疾病的机制研究和临床妊娠结局分析，将基础研究与临床工作紧密结合，为男性不育的精确诊断、遗传咨询以及生育选择提供了理论依据。共促生殖健康，助力健康中国。